《细胞》：环节冲破！患病风险暴增261倍开云kaiyun，科学家终于知说念EB病毒为何会导致多发性硬化了

*仅供医学专科东说念主士阅读参考

天然早在1980科学家就发现EB病毒（EBV）感染与多发性硬化（MS）相关，然则在2022年之前鲜有科学家以为二者之间存在因果关系。

原因很通俗，险些通盘东说念主齐会在出身的头两年感染EBV，人人90%以上的东说念主齐感染过这个病毒[1]；相较而言，人人MS患者的数目在280万阁下[2]。

看到上头的数据之后，我笃信你确定跟我有同样的念念法：说EBV感染导致MS，跟说喝水会导致MS或许没什么区别。在长达40年的时分里，EBV与MS之间的关系便是这么无极不清。

直到2020年1月，哈佛大学的计划东说念主员在《科学》上发表了一项重磅计划效果：通过对1000多万好意思国军东说念主进行长达20年的追踪看望，他们发现与阴性的东说念主比较，EBV血清阳性的东说念主被会诊为MS的风险加多了32倍[3]。这是迄今为止限制最大、最全面、最巨擘的计划，有劲地标明了EBV感染是MS的必要条目。

大要两周之后，来自斯坦福大学医学院的计划东说念主员在《天然》发表一项重磅计划效果：他们发现EBV核抗原片断（EBNA386-405）与髓鞘胶质细胞粘附分子片断（GlialCAM370-389）之间存在“分子模拟”和交叉免疫响应，因此免疫系统在错误EBV时，未免会误伤髓鞘，进而导致MS发生[4]。这是科学家初度从机制上明确了EBV是MS的诱因。

不外，还有一个问题莫得措置：健康东说念主群中也可不雅察到针对EBNA386-405的特异性免疫响应，这些东说念主为什么莫得患MS，究竟是什么在保护他们？

今天，这个问题终于有了谜底。

由奥地利维也纳医科大学Hannes Vietzen领衔的计划团队，在顶级期刊《细胞》上发表了一项重磅计划效果[5]。他们发现MS患者体内戒指自身免疫的NKG2C阳性NK细胞响应受损，GlialCAM特异性免疫细胞不错通过扼制性HLA-E/NKG2A轴阴私杀伤，而MS患者感染的EBV变体会进一步上调HLA-E抒发，促进GlialCAM特异性免疫细胞的潜逃。

让东说念主吃惊的是，关于感染的EBV两个特定变体，且存在HLA-E∗0101变异的东说念主而言，患MS的风险竟加多261.3倍。

论文首页截图

在计划一初始，Vietzen团队先招募了270名EBNA-1血清阳性的多发性硬化（MS）患者，并给每位患者匹配了以为EBV血清阳性的健康受试者，通盘受试者齐有5年以上的随访纪录。

在分析两组受试者血清中EBNA386-405特异性IgG抗体滴度，发现通盘MS患者的EBNA386-405特异性IgG抗体滴度均高于46%的阈值（以参考血浆样本为圭臬）。何况MS患者的EBNA386-405特异性IgG滴度显耀高于对照组（中位数差别为95.5%和42%，P<0.0001）。不外，在108名（40%）健康受试者的血清中EBNA386-405特异性IgG抗体水平高于46%临界值。

显着，这就提议一个问题：究竟是什么在保护这108个东说念主。

两组受试者的特征

于是，Vietzen团队又将健康对照组分红两个组，一组EBNA386-405特异性IgG抗体水平高（EBNA-high，108东说念主），另一组是抗体水平低（EBNA-low，162东说念主）。

随后，他们检测了EBNA386-405特异性IgG抗体是不是不错引起针对GlialCAM370-389多肽的抗体依赖性细胞介导的团结作用（ADCP）和抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）响应。

他们发现，EBNA386-405特异性IgG抗体确乎可导致GlialCAM370-389特异性ADCP和ADCC。何况与EBNA-low的对照组比较，MS患者和EBNA-high的对照组的这两种响应齐显着较高。这再次教唆EBNA-high的健康东说念主体内一定有什么保护机制，概况充分扼制针对GlialCAM370-389的特异性免疫响应，从而幸免MS的发生。

三组的抗体水平及ADCP作用强度

在用GlialCAM370-389刺激健康东说念主的外周血单个核细胞之后，从等分离出GlialCAM370-389特异性T细胞和B细胞，然后将这些细胞与其他的多种免疫细胞共培养，收尾发现唯一NK92细胞被激活。这教唆，NK细胞可能是关节的保护性免疫细胞。

计划到之前有计划发现感染东说念主类巨细胞病毒（HCMV）似乎不错留意MS[6]，于是Vietzen团队从24名EBV和HCMV血清双阳性个体体内索要了的应激GlialCAM370-389特异性T和B细胞，然后将它们差别与多种亚型的NK细胞共培养，收尾唯一NKG2C阳性和NKG2D阳性的NK细胞活化水平加多。

NK细胞浮出水面

随后，Vietzen团队发现MS患者血液中的NKG2C阳性NK细胞水平显着低于EBNA-high和EBNA-low的对照组。

由于高水平的细胞毒性NKG2C阳性NK细胞是由HCMV感染引起的，因此他们检测了MS患者和对照组是否存在HCMV特异性IgG抗体。收尾发现，与EBNA-low的对照组和MS患者比较，EBNA-high的对照组中HCMV血清阳性者显着增多。

显着，HCMV感染激活的细胞毒性NKG2C阳性NK细胞在保护EBNA-high的健康者。后续的计划也阐发，NKG2C阳性NK细胞的激活可有用戒指GlialCAM370-389特异性免疫细胞，但这种免疫搬动响应在MS患者中总体上缺失或较弱。至于NKG2D阳性NK细胞，也有雷同的精辟。

保护伞现身

俗语说得好，“何处有压迫，何处就有不平”。

既然NKG2C阳性和NKG2D阳性NK不错杀伤GlialCAM370-389特异性免疫细胞，进而防范这些免疫细胞破损髓鞘，那么这些GlialCAM370-389特异性免疫细胞是不是也不错不平这种杀伤呢？

尽然还真不错。Vietzen团队发现，与EBNA-low和EBNA-high的对照组比较，MS患者体内的GlialCAM370-389特异性免疫细胞的HLA-E抒发水平更高。而HLA-E不错通过搬动扼制性NKG2A受体，远离GlialCAM370-389特异性免疫细胞被杀死。

GlialCAM370-389特异性免疫细胞的免死决窍

值得珍摄的是，Vietzen团队还珍摄到，EBV暗藏膜卵白1（LMP-1）的变异与HLA-E的抒发也存在磋商性。

在EBNA-low和EBNA-high的对照组中，LMP-1裸流露较高的千般性，包括11种不同的LMP-1肽变体。比较之下，MS患者的LMP-1千般性有限，其特质是GGDPHLPTL和GGDPPLPTL变体的频率较高。而这两个变体不错进一步推高HLA-E的抒发水平，带来更强的扼制效果。

LMP-1千般性各异

计划的终末，Vietzen团队还探索了HLA-E变异与MS之间的关系。

他们发现，在EBNA-high的对照组中，HLA-E∗0103/0103变体的比例偏高，而在MS患者和EBNA-low的对照组中，HLA-E∗0101/0103和HLA-E∗0101/0101占主导地位。也便是说，HLA-E∗0103不错裁减MS的风险，而HLA-E∗0101会加多MS的风险。

基于以上的计划收尾，Vietzen团队探索了是否有特定的成分组合不错展望高EBNA-1抗体水平个体患MS风险。从计划收尾来看，若是感染的EBV的LMP-1是GGDPHLPTL和GGDPPLPTL变体，受试者自己又是HLA-E∗0101，那么这个东说念主患MS的风险加多261.3倍！！

不同成分组合的展望效果

总的来说，Vietzen团队从病毒感染和东说念主体遗传布景两个方面，详备地探讨了EBV诱发MS的机制。他们再次阐发了EBNA与GlialCAM之间的交叉免疫响应确乎存在，而戒指这种交叉免疫响应的可能是HCMV感染激活的NKG2C阳性NK细胞。此外，EBV病毒的亚型以及宿主自身的遗传布景，齐会影响MS的发生。

这些发现让咱们对MS的发病机制有了进一步的了解，也为MS的留意和调理指出了发展处所。

参考文件：

[3].Bjornevik K, Cortese M, Healy BC, et al. Longitudinal analysis reveals high prevalence of Epstein-Barr virus associated with multiple sclerosis. Science. 2022;375(6578):296-301. doi:10.1126/science.abj8222

[5].Vietzen et al., Ineffective control of Epstein-Barr-virus-induced autoimmunity increases the risk for multiple sclerosis. Cell. 2023. doi:10.1016/j.cell.2023.11.015

本文作家丨BioTalker

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